初入翰林
　　杨士奇年幼时，家庭贫寒，父亲早逝，更为孤儿寡母的生活雪上加霜。其母改嫁杨士奇随继父罗性曾改姓罗，罗性不重视杨士奇，但是杨士奇的一个举动改变了罗性对他的看法。一次罗家在祭祖，杨士奇突然想起了自己和父母颠沛流离的生活，而父亲却死在了看似没有尽头的征途上。他知道，罗性是不可能在桌上摆上杨士奇父亲的神位的，于是，他撮土铸成一个神牌，然后跪拜。这一切都被罗性看在了眼里。第二天，罗性对杨士奇说，他以后必成大器，不必跟自己姓罗了。（后罗性因罪充军）
　　严酷的生活环境造就成他勤奋好学、坚韧不拔、宽容严谨的优秀品格。曾在湖广江夏（今湖北武昌）等地授徒自给。建文元年（1399年），朝廷准备修撰《明太祖实录》，从社会上征集文人参加。因学行出众，杨士奇由王叔英引荐，以布衣身份进入翰林院，充当了编纂官。不久，吏部尚书张紞考察编纂工作，发现杨士奇是个难得的人才，便将其提拔为吴王府审理副。朱棣经过靖难之役登上了皇帝的宝座，为了保证政局的稳定，将杨士奇等人由翰林院选入内阁，参与国家的大政方针，同时杨士奇被晋升为翰林院侍讲，正式开始了从政的生涯。
　　妙语助太子。永乐二年（1404年），机遇再次光顾了杨士奇，朱棣选拔他为辅助皇太子的官僚，于是他和后来的皇帝朱高炽结下了难得的师友之缘。不久，杨士奇晋升为左中允（正六品官）。永乐五年再次升任左谕德（从五品官），辅助左春坊大学士承担太子的文件往还及学习的有关事务，同时兼任翰林院侍讲，承担为皇帝讲读经史的任务。朱棣由于对《周易》情有独钟，所以对杨士奇格外尊宠，杨士奇的仕途充满了阳光与鲜花。
　　天有不测风云，杨士奇的仕途一度出现坎坷。朱棣即位之初，长子朱高炽、次子朱高煦、三子朱高燧皆有意争夺皇太子之位，后来几经周折，才确定长子为皇太子。朱棣却偏偏对其颇有微词，宠爱悍勇好斗的朱高煦，这样朱高煦和朱高燧公开表示不满。在这场争斗中，杨士奇自然无法置身事外，但他采取了灵活的策略。永乐九年朱棣北征回师，由于次子的谗言，有意找寻皇太子的过失，向杨士奇询问朱高炽的情况。杨士奇并不执意为皇太子辩解，只是说太子仁孝，凡有事宗庙，祭物、祭器皆亲阅，并举例说：“去年将时享，头风作，医言当汗。殿下曰：‘汗即不敢莅祭。’左右请代。斥之曰：‘上以命我，我又遣人代乎？’遂亲祭。祭毕，汗遍体，勿药病自愈。”同时还总结说：“殿下天资高，即有过必知，知必改，存心爱人，决不负陛下托。”无意中表彰了朱高炽宽厚仁爱的个性。结果在卷入争夺太子位的大臣中，处境较好，虽被牵连下狱，但很快被释放，不像解缙因此送了自己的性命，从而顺利地度过了自己从政生涯的多事之秋。

一辅明仁宗
　　永乐二十二年（1424年），朱棣去世，朱高炽即位，是为明仁宗，杨士奇被提拔为礼部左侍郎兼华盖殿大学士。按照封建礼仪，新皇帝应为过世的皇帝服丧二十七天。期满的第二天，只有皇帝和张辅、杨士奇三人仍着丧服上朝，满朝文武皆更换服装，由此朱高炽对杨士奇更加敬爱，逐步提拔他为少保、少傅，后又命他兼任兵部尚书，开启了内阁直接插手六部具体行政事务的先例。不久，杨士奇成为内阁首辅，位次列于内阁其他同僚之上，逐渐填补了朱元璋废除丞相后留下的巨大的权力真空。
　　杨士奇与仁宗皇帝关系极为融洽。朱高炽特地赐给杨士奇及杨荣、金幼孜和夏原吉每人一颗银印，上刻“绳愆纠缪”的格言。杨士奇可以用此印密奏关于贵族甚至皇族胡作非为的案件，拥有了皇帝赐予的特权，对于及时有效地揭露贪污腐化、改善政治风气起到至关重要的作用。当时李庆建议朝廷将军队所属多余军马给予地方官吏，杨士奇上疏反对，朱高炽为了不使他过多树敌，故意没有批准杨士奇的奏折，而借陕西按察使陈智上奏的机会驳回李庆的建议，君臣的相得由此可见一斑。杨士奇利用得天独厚的条件极力促使朱高炽变成一个开明有为的君主。
　　朱高炽监国时，御史舒仲成曾得罪过他，他即位后便想将其治罪。杨士奇认为这样做，将使言官不敢说话，朱高炽于是打消了自己的念头。大理卿虞谦、大理少卿弋谦也因上疏言事得罪朱高炽，由于杨士奇的调解才没有获罪。言路因此得以畅通，下情得以上达。朱高炽即位后，许多文武大臣歌舞升平，杨士奇却反其道而行之，让他居安思危，看到“流徙尚未归、疮痍尚未复、民尚艰食”的社会现实。朱高炽甚为感激，特地创制了“杨贞一印”赏赐给他。朱高炽去世，杨士奇成为当然的首席顾命大臣。

二辅明宣宗
　　洪熙元年（1425年），朱瞻基继承皇位，是为宣宗，他既具备父亲的文才，又具备祖父的武略。“三杨”继续留任内阁，他们定期上朝觐见皇帝，讨论较为迫切的具体事务。他们可以直接向皇帝呈递密封的奏议，并对官员呈递的奏议提出适当的答复，供皇帝御批，内阁由此成为皇帝与六部的桥梁，控制了决策权。
　　“三杨”中，杨荣以才识见长，做事果断，精通边防事务，曾随朱棣远征蒙古，但生活作风比较奢侈，边疆的将官经常向他行贿。朱瞻基知道后，私下召见杨士奇，问他对此有何看法。杨士奇认为对于边防事务，杨荣比自己精通，所以不要因小过怪罪他。朱瞻基微笑着反驳说，你还为他辩解，他可是经常在我面前指责你的短处。杨士奇马上说：“愿陛下以曲容臣者容荣。”明确恳求皇帝以对待自己的宽厚态度对待杨荣。不久杨荣得知了这一消息，非常惭愧，自此两人便建立起亲密无间的友谊，关系甚为融洽。
　　朱瞻基登基不久，他的叔父汉王朱高煦发动了武装叛乱。朱瞻基在杨荣等人的强烈要求下御驾亲征，叛乱很快被平定，朱高煦被处以酷刑。种种迹象表明，朱瞻基的又一叔父赵王朱高燧也与汉王的阴谋有所牵连，杨荣等人主张同加严惩。针对这种纷纭复杂的形势，朱瞻基举棋不定。杨士奇一方面摸透了皇帝的心理，另一方面考虑到政局的稳定，与杨荣针锋相对，指出：“太宗皇帝三子，今上惟两叔父。有罪者不可赦，其无罪者宜厚待之，疑则防之，使无虞而已，何遽加兵，伤皇祖在天之意乎？”朱瞻基最终采纳了杨士奇的建议，没有追究赵王的责任。赵王主动献出护卫人马，保全了性命，朝廷政局趋向了稳定。
　　朱瞻基即位后，还受到来自外部世界的挑战，交阯继续抵制明皇朝的统治。是继续施加军事压力还是撤军，明皇朝左右徘徊。吏部尚书蹇义和户部尚书夏原吉与将领们主张采取进一步的军事行动。杨士奇看到连年的征战造成了国家财政的紧张、百姓的怨恨，于是和杨荣一道力主讲和，认为可以让交阯拥有更大的自治权。他们的主张正中朱瞻基下怀，于是决定通过外交途径解决交阯的叛乱问题。后来几经周折，朱瞻基勉强授予交阯的实际统治者黎利委任诏书和印玺，让他“权署安南国事”，这样既赢得了南部边疆的安定，又为国家节约了大笔军事开支，再次显示了杨士奇的战略眼光。
　　杨士奇在宣宗朝的贡献更多地体现在内政建设上。长江下游是国家的财赋重心所在，沉重的赋税导致了大量人口的出逃和农民的贫困，成为朝廷非常关心的问题。周干奉朱瞻基之命进行实地调查后，建议减少官田税赋份额，打击税吏的贪污腐败行为，杨士奇大力支持。户部官员由于担心减税会造成国家财源的枯竭，因此极力反对。如何兼顾朝廷与农民的利益，杨士奇选拔了两个干练的行政官员和财政专家周忱与况钟去解决这一难题，周忱受权管理南直隶府，况钟出任苏州知府，他们进行了一系列的财政改革。
　　其一，设立以“金花银”或棉布交纳税粮的制度，保证农民从事农业生产的时间，另外特定的折换率的定期调整也保证了国家财源的稳定。其二，征粮的衡量单位标准化，防止了税吏的营私舞弊。其三，每个县设粮仓贮藏征收的税粮，防止粮长在自己的私宅内囤积粮食。其四，征收特定的附加税，用于运输通过运河直达京师的粮食。其五，在每个县设济农仓，储藏地方官在丰年通过平籴法收集余粮，以便在遇到自然灾害和歉收时分发。所有这些措施，基本上体现了藏富于地方、藏富于民的指导思想，从根本上调动了农民的生产积极性，巩固了朝廷的财源。
　　杨士奇还特别注意人才的选拔和政治的清明。他向朱瞻基积极建议，纠察贪官污吏，举荐具备文才武略的人才，即使属于刑家子孙也不例外，并且规定凡三品以上及二司官都要积极为朝廷推荐人才，以便巩固朝廷的根基。杨士奇还身体力行，作出表率，如前述周忱和况钟以及后来赫赫有名的于谦皆得力于他的引荐。在杨士奇等人的努力下，明皇朝一片安居乐业的社会景象。朱瞻基自然高兴，每年岁首，他让百官休息十天，自己和杨士奇等大学士赋唱和，几乎可以称得上国泰民安了。

三辅明英宗
　　宣德十年（1435年），朱瞻基去世，朱祁镇即位，是为明英宗，张太皇太后行使摄政之权，极力倚重“三杨”，凡军国大事皆请他们参决。同时她的同乡宦官王振开始控制司礼监，与“三杨”相抗衡。年迈的杨士奇极力支撑危局，施展自己的才能，建议朝廷训练士兵，巩固边防，设南京参赞机务大臣，分派文武镇抚到各地考察民情，罢除派往各地的特务，减轻百姓的赋税，放宽刑罚，加紧吏治的整顿，使明英宗统治初年继续保持政治清明的局面。王振，少年时自阉进宫，是最早在内书堂受过严格的书本教育和行政训练的太监之一。朱祁镇做太子时，他被派往东宫，成为太子的启蒙老师，他为人狡黠，善于逢迎，赢得了朱祁镇的欢心。朱祁镇即位后，王振成为司礼监的秉笔太监之一，被亲切地称为“先生”。司礼监掌管皇城里的一切礼仪、刑事及管理当差、听事等杂役，替皇帝管理内外一切奏章，代皇帝批答大小臣子上奏的一切公文。王振通过对英宗皇帝朱祁镇的个人控制及司礼监的独特权力开始干预朝政，给杨士奇为首的内阁造成极大的威胁。
　　王振还很快争取到一批政治盟友，其中包括锦衣卫指挥马顺和他的外甥副指挥王山。锦衣卫因从事军事以及情报和司法工作，成为皇帝手中最有效、最得力的工具之一，是皇权运作过程中的枢纽所在。此外，王振还赢得了兵部尚书徐晞和王冀的追随，控制了明皇朝的军事力量，开始向杨士奇等人进行挑战。
　　王振首先攻击杨士奇的盟友杨荣。杨荣好收受贿赂，使王振找到了借口。靖江王佐敬乘杨荣不在家时，私下送去一些金银财宝，王振侦知后，必欲置杨荣于死地而后快。杨士奇不顾年老体衰，亲自为杨荣向皇帝求情，才避免了灾难。正统五年（1440年），杨荣去世，杨士奇更感势单力薄。
　　其次，王振又把攻击矛头直指杨士奇。杨士奇的儿子杨稷因杀人，“横虐数十事”，王振指使言官上奏皇帝，要求绳之以法。大臣们讨论后将情况通报给杨士奇，杨士奇深感责任重大，请求皇帝准许自己辞职，朱祁镇对他加以劝慰。
　　正统七年，张太皇太后去世，杨士奇更失去了最坚强的后盾，面对王振势力的膨胀，他忧心如焚，积郁成疾。翌年，杨士奇撒手人寰，葬于今泰和县澄江镇杏岭村北山坡上。诏赠左柱国太师，卒谥文贞。
　　精研目录学。永乐初与解缙等七人同入内阁。宣宗时，皇帝视察“文渊阁”，与他讨论图书之事。正统间，上表奏道：“文渊阁所贮书籍，有祖宗御制、文集、及古今经史子集之书，臣等逐一点勘，编成书目，请用宝钤识，永久藏庋”。正统六年（1441），他与马愉，曹鼎等人编成《文渊阁书目》。旧本不分卷（《四库全书》定为四卷）。著录图书7 297部。大多不著撰著人姓氏。书分39类，编20号，每号分数橱，以千字文排次。由于著录简略，清人朱彝尊评其“不论考订撰次，草率塞责，较之刘歆之《七略》、荀勖之《中经薪薄》，诚为有愧”。但该目在分类上，亦自成一格。姚名达论其“分类法虽陋，然能不守四部之成规，实开有明一代之风气。”《四库全书》评其“今阅百载，已散失无录。唯籍此编之存，尚可略见一代之名数，则亦考古所不废也。”该目在中国目录学史和考明一代文化学术上，有一定价值和地位。嗜藏书，少家贫，曾经以鸡换钱买书。生平“无他嗜好，独好文籍及古法书”，自称其先世藏书有数万卷，元代毁于兵火。以后所入薪俸，悉以购书。历十余年，经史子集略备，藏于“东里草堂”、“梅花阁”、“尧峰山庄”中。藏书印有“露陵杨士奇”、“东里草堂”等印。